Novos Aspectos no Tratamento da EM
Viena, 9 de Março, 2002
Uma vez mais a Schering patrocinou um simpósio, este ano em Viena, e que foi presenciado por mais de 500 especialistas Europeus em neurologia. O tema da reunião foi os novos aspectos no tratamento da esclerose múltipla (EM). Foram abordados muitos tópicos, incluindo a revisão de novos resultados clínicos e a apresentação de novas medidas de diagnóstico da EM. As apresentações foram efectuadas por especialistas no campo da EM.
Intervenções
Discurso de Boas Vindas
Professor Günther Stock
Achados patológicos recentes na EM - implicações para o diagnóstico e terapêutica
Professor Hans Lassman
Novos critérios de diagnóstico da EM
Professor Alan Thompson
Avaliação do efeito do tratamento com RMN: evidências actuais e perspectivas futuras
Professor Frederik Barkhof
EM secundária progressiva, que doentes tratar?
Professor Ludwig Kappos
Tratamento de doentes com EM com interferão beta-1b: observações do tratamento de longo prazo
Professor George P.A. Rice
Ensaio Independente de Comparação de Interferões (INCOMIN): um ensaio multicêntrico aleatorizado comparando a eficácia clínica e de RMN de dois interferões beta na esclerose múltipla
Professor Luca Durelli
Prós e contras do tratamento precoce - o estudo BENEFIT
Professor Xavier Montalban
Neuro-reabilitação na EM
Professor Jürg Kesselring
Referências
Discurso de Boas Vindas
O Professor Günther Stock abriu o simpósio ao efectuar uma revisão dos desenvolvimentos no campo da esclerose múltipla (EM) e do seu tratamento durante o ano anterior.
O Professor Stock começou com uma introdução aos interferões descrevendo como foram por vezes descritos como os agentes cura tudo para as infecções virais e para o cancro. No entanto, o único interferão que provou ser de alguma relevância clínica foi o interferão beta, que foi aprovado nos Estados Unidos para o tratamento da EM por surtos em 1993.
O Professor Stock descreveu depois as pesquisas recentes da Schering em relação aos interferões. Estas incluem o encontrar de novas indicações para o interferão beta, identificar novos interferões, estabelecer o modo como o interferão beta-1b afecta as células no cérebro e desenvolver um novo método para administrar o interferão beta-1b.
Achados patológicos recentes na EM - implicações no diagnóstico e terapêutica
O mecanismo exacto da causa da EM e o que é que acontece no cérebro das pessoas com EM tem sido de grande interesse quer para os médicos quer para os portadores de EM. A apresentação do Professor Lassmann consistiu numa revisão do que é conhecido actualmente e numa apresentação de novas e interessantes informações. Referiu que a progressão da EM se desenrola num processo em três etapas.
Inflamação
Este é o primeiro passo da progressão da doença e consiste num fluxo das células do sistema imunitário para o cérebro. A EM é uma doença auto-imune; estas células imunitárias foram activadas inapropriadamente e este facto conduz à lesão das células nervosas.
Desmielinização
Este é um processo complexo e que resulta na formação de estruturas denominadas placas que se formam no cérebro. A desmielinização, que é a perda da camada protectora que envolve os nervos, inicia-se com a inflamação que é comum a todos os doentes com EM. No entanto existe também outro passo que é necessário para que ocorra a desmielinização. Este passo pode ser um dos seguintes três e varia de pessoa para pessoa.
Processos responsáveis pela aceleração da desmielinização:
- anticorpos específicos para a mielina, que activam as células do sistema imunitário.
- substâncias libertadas pelas células do sistema imunitário que induzem um nível muito baixo de oxigénio nos tecidos (hipoxia), o que causa lesões adicionais nos nervos.
- o portador de EM ter uma susceptibilidade genética que torna os tecidos mais vulneráveis às lesões causadas pelas células do sistema imunitário.
- Lesões e perda dos axónios. A perda dos axónios é uma característica da EM. Os axónios são uma parte das células nervosas, responsáveis pela transmissão dos impulsos nervosos. Inicialmente, os axónios dentro das placas estão relativamente bem preservados e qualquer lesão axonal é parcialmente reversível, com a ocorrência de alguma remielinização (substituição da camada protectora). No entanto, existe também uma perda axonal contínua que ocorre a uma velocidade extremamente baixa. Quando esta perda excede a substituição, existe a formação de uma placa irreversível e a progressão clínica da doença.
Leia mais acerca da perda axonal
Uma contribuição para a discussão da importância deste passo variável da aceleração da desmielinização foi dada pelo Professor Lassmann que sugeriu que a identificação de marcadores particulares para cada uma das causas diferentes da desmielinização pode conduzir a novas ferramentas para o diagnóstico e tratamento da EM.
Novos critérios de diagnóstico da EM
A EM é uma doença muito difícil de diagnosticar, com muitas pessoas a receberem inicialmente um falso diagnóstico. O Professor Thompson apresentou os resultados do The International Panel on MS Diagnosis, que reviram as linhas mestras para o diagnóstico da EM. Declarou que estes não são critérios completamente novos, mas parte de um processo de evolução dos critérios existentes, que se iniciou há 20 anos atrás. O objectivo deste painel foi o de criar linhas mestras mais claras e fáceis de utilizar, tendo também o cuidado de assegurar que os portadores de EM são diagnosticados rapidamente.
A mudança mais significativa foi nas investigações de diagnóstico através da RMN, uma vez que este campo de pesquisa está a mudar a uma velocidade muito elevada. O painel recomendou a utilização de alguns critérios que foram sugeridos em 1997 por um grupo de radiologistas liderados pelo Professor Barkhof, que também falou neste simpósio. Foram sugeridas mudanças significativas aos critérios actualmente existentes para diagnosticar a EM. As recomendações feitas incluem:
- retirar as definições potencialmente confusas de EM provável e clinicamente definida das frases actualmente utilizadas no diagnóstico da doença, e substitui-las pelos novos termos EM, possível EM e não EM
- redefinir um surto como um evento que ocorra 30 dias após o início do último evento, e não 30 dias após o final do último evento.
Este trabalho do Prof. Thompson levantou muitas perguntas, incluindo se os novos critérios são ou não práticos e fáceis de utilizar e se irão aumentar a pressão para fazer RMN mais cedo. Este foi um passo importante na evolução dos critérios de diagnóstico da EM e foram identificadas outras áreas que requerem investigações adicionais de forma a melhorar os critérios de diagnóstico.
Avaliação dos efeitos dos tratamentos com a RMN: evidências actuais e perspectivas futuras
A avaliação dos efeitos dos tratamentos com a RMN foi o tópico da comunicação do Professor Barkhof. Iniciou por enfatizar que as RMN são muito precisas e úteis como ferramenta de diagnóstico.
O Professor Barkhof mostrou o impacto das lesões, qual a utilidade da RMN na medição da natureza dinâmica das lesões cerebrais e de que forma o número de lesões que um doente tem muda ao longo do tempo em resposta ao tratamento e em relação à gravidade da doença. O número de lesões de um portador de EM tem uma ligação significativa com a incapacidade clínica, como medido pelo expanded disability status scale (EDSS). O Professor Barkhof mostrou que é vista uma redução de 45% no desenvolvimento das lesões em pessoas com EM secundária progressiva (SP) que tomem interferão beta.
Para além do número de lesões, a RMN também pode mostrar a quantidade de desmielinização e perda axonal no cérebro. RMN repetidas podem mostrar como estas mudam em resposta ao tratamento. O Professor Barkhof finalizou com uma breve abordagem da atrofia cerebral e de que forma se correlaciona com a incapacidade geral e com a função cognitiva. Ele mostrou de que forma é utilizada a RMN para observar como os ventrículos dos portadores de EM estão alargados e os sulcos estão espaçados.
Aprenda mais acerca de ressonância magnética nuclear
EM secundária progressiva, que doentes tratar?
Foram efectuos muitos ensaios clínicos acerca da eficácia das diferentes terapêuticas no tratamento da EM(1-5). O Professor Kappos apresentou dados de seis destes ensaios. Discutiu se se devia ou não tratar doentes num estadio avançado de EMSP com interferão beta, que é um tratamento corrente para a EMRR. Sublinhou as diferenças entre EMRR e SP e colocou a questão se os tratamentos para a EMRR são ou não adaptados para estas diferenças.
Foram analisados os resultados de quatro grandes ensaios clínicos e os resultados de três mostraram que o benefício terapêutico do tratamento é limitado. Os resultados do ensaio clínico European SP MS (EUSPMS) confirmaram estes achados iniciais(6). No entanto, estudos adicionais mostraram que existem efeitos positivos na qualidade de vida associada ao tratamento com interferões beta nos doentes com EMSP(7).
O Professor Kappos disse ainda que A análise combinada de dois estudos com o Interferão beta-1b (EUSPMS e NASPMS(8)) mostraram que os doentes com a doença activa, demonstrada pela presença de surtos, mas também pela progressão mais pronunciada da EDSS são aqueles que beneficiam mais com este tratamento. Outras características relacionadas com a doença como a idade, duração da doença, valores basais de EDSS mas também parâmetros de RMN como a carga lesional em T2 e lesões captadoras de Gadolínio foram menos consistentemente associadas com o efeito terapêutico.
A análise combinada dos resultados permitiu ao Professor Kappos retirar as seguintes conclusões:
- Os doentes com doença activa, evidenciada por surtos e uma incapacidade mais pronunciada, são aqueles que beneficiarão mais do tratamento com interferão beta
- A EMSP deve ser tratada mais cedo do que é actualmente
- O tratamento com interferão beta na EMSP não é tão eficaz como na EMRR
- As terapêuticas médicas baseadas noutros conceitos devem ser ainda investigadas para o tratamento da EMSP.
Tratamento de portadores de EM com o interferão beta-1b: observações do tratamento a longo prazo
O Professor George Rice apresentou os resultados de outro ensaio clínico, desta vez investigando o tratamento de longo prazo com o interferão beta-1b. O objectivo do estudo era ver quantos doentes ainda estavam a tomar este medicamento 12 anos após o início do ensaio em 1988, para estudar a adesão à terapêutica a longo prazo e monitorizar a evolução dos anticorpos neutralizantes (NABs). Este foi o ensaio com maior duração de sempre a investigar o tratamento da EM(9).
Os resultados foram os seguintes:
- Foi verificada uma adesão notável a esta terapêutica, com 61% dos doentes em tratamento passados 12 anos
- Os efeitos secundários com o medicamento foram mínimos. No entanto, a necrose da pele (morte da pele local) foi mais comum do que o esperado (16% dos doentes), mas não foi vista como um impedimento à utilização a longo prazo do medicamento
- A presença de NABs reduziu ao longo do tempo e estavam ausentes de todos os doentes (à excepção de 3) após 8 anos.
- A eficácia de longo prazo do medicamento é boa.
Ensaio Independente de Comparação de Interferões (INCOMIN): um ensaio multicêntrico aleatorizado comparando a eficácia clínica e de RMN de dois interferões beta na esclerose múltipla
Os resultados do Ensaio Independente de Comparação de Interferões (INCOMIN) foram apresentados pelo Professor Luca Durelli(10).
O INCOMIN estudou a eficácia de duas terapêuticas diferentes de interferão beta-1a i.m. e de interferão beta-1b S. C. no tratamento da EM. O Professor Durelli iniciou a sua apresentação com algumas informações gerais acerca dos interferões, incluindo as doenças nos quais são utilizados para além da EM (leucemia das células cabeludas, carcinoma da bexiga e sarcoma de Kaposi) e informações acerca das diferenças entre as duas terapêuticas.
Durante a primeira metade do ensaio, ambas as terapêuticas apresentavam o mesmo efeito nas pessoas tratadas. No entanto, durante o segundo período de 6 meses tornou-se visível a superior eficácia de uma das terapêuticas (interferão beta-1b). De facto, a proporção de doentes com novas lesões foi metade da dos doentes com interferão beta-1a i.m.
O Professor Durelli concluiu o seu discurso discutindo a importância de este ser um ensaio independente e que não foi patrocinado por nenhuma empresa. Disse também que é necessário continuar o seguimento destes doentes para verificar se esta eficácia aumentada se mantém ao longo do tempo.
Prós e contras do tratamento precoce - o estudo BENEFIT
O Professor Montalban apresentou uma introdução ao estudo BENEFIT, outro ensaio clínico que se iniciou na primeira semana de Março de 2002. O ensaio irá utilizar os novos critérios apresentados pelo Professor Thompson na utilização da RMN para avaliar a eficácia da terapêutica.
Este estudo irá investigar o conceito de que muitas das lesões que ocorrem na EM são resultado dos processos que ocorrem durante os primeiros 5 anos da doença. A lesão axonal e atrofia cerebral são vistas nos doentes com o primeiro episódio de EM, e investigações recentes demonstraram que o tratamento com interferão beta pode prevenir o aparecimento do segundo surto em algumas pessoas com os primeiros sintomas sugestivos de EM. Portanto, a teoria a ser testada por este ensaio é de que o tratamento precoce de portadores de EM com interferão beta-1b pode prevenir esta lesão axonal precoce.
Neuro-reabilitação na EM
O último palestrante foi o Professor Kesselring, que terminou o simpósio com uma apresentação acerca da perspectiva dos portadores de EM. Começou por apresentar evidências dos novos estudos na EM que demonstram que, e apesar de ser uma opinião popular entre os médicos, a redução da incapacidade e a recuperação das funções não são os objectivos mais importantes do tratamento para os portadores de EM. Os portadores de EM querem que os sintomas que têm um impacto negativo na sua qualidade de vida sejam tratados.
Os sintomas que são importantes para os portadores de EM são a fadiga, EM pélvica, incluindo problemas urinários e sexuais, perda de destreza e mobilidade, disfunção cognitiva e visual e dor. Estes são os sintomas que querem ver tratados.
O Professor Kesselring destacou um grande problema, que é o de aumentar a importância para os médicos do tratamento de tais sintomas como a fadiga, dor e depressão, que têm sido áreas de tratamento negligenciadas durante muito tempo. Um grande número de portadores de EM tem sintomas depressivos ou a sensação de irritação durante a maioria do tempo ou chora muitas vezes e durante períodos longos de tempo. Também frisou o facto de a progressão da doença ser geralmente devida a uma má gestão. As coisas simples, tais como ajoelhar-se para falar com um portador de EM que esteja em cadeira de rodas para que não tenha que esticar o pescoço, e que as cadeiras de rodas tenham sempre suportes para os pés podem fazer uma grande diferença na sua qualidade de vida.
O Professor Kesselring enfatizou que apesar dos ensaios clínicos serem muito importantes, a EM é mais do que a RMN e as placas e que os médicos deviam-se concentrar mais nos portadores de EM como indivíduos e no que é que pode ser feito para melhorar a sua qualidade de vida.
Referências
(1) IFNB Multiple Sclerosis study group. Interferon beta-1b is effective in relapsing-remitting multiple sclerosis. I: Clinical results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Neurology 1993;43:655-61.
(2) Paty DW, Li DKB et al. Interferon beta-1b is effective in relapsing-remitting multiple sclerosis. II: MRI analysis results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Neurology 1993;43:662-66.
(3) Jacobs LD, Cookfair DL et al. Intramuscular IFNB 1a for disease progression in RRMS. Annals of Neurology 1996;39:285-94.
(4) PRISMS Study Group: Randomised double-blind placebo-controlled study of interferon beta-1a in RRMS. The Lancet 1998;352: 1498-1504.
(5) Johnson KP, Brooks BR et al. Copolymer 1 reduces relapse rate and improves disability in relapsing-remitting multiple sclerosis: results of a phase III multicentre, double-blind, placebo-controlled trial. Neurology 1995;45:1268-76.
(6) European Study Group on Interferon beta-1b in Secondary Progressive MS. Placebo-controlled multicentre randomised trial of interferon beta-1b in treatment of secondary progressive multiple sclerosis. The Lancet. 1998;352:1491-1497.
(7) Freeman JA, Thompson AJ et al. Interferon-ß1b in the treatment of secondary progressive MS. Impact on quality of life. Neurology 2001;57(10):1870-1875.
(8) Goodkin DE and the North American Study Group on Interferon Beta-1b in Secondary Progressive MS. The North American Study of Interferon Beta-1b in Secondary Progressive Multiple Sclerosis. Presented at: The 52nd Annual Meeting of the American Academy of Neurology; May 1, 2000; San Diego, Californien.
(9) Rice GPA, Lesaux NE et al. Long-term safety, compliance and evolution of neutralizing antibodies in MS patients trested with interferon beta 1b. Multiple Sclerosis 2001;7 Suppl 1:S54, Abstract No. P-147.
(10) Durelli L, Verdun E et al. Every-other-day interferon beta-1b versus once-weekly interferon beta-1a for multiple sclerosis: results of a 2-year prospective randomised multicentre study (INCOMIN). The Lancet 2002;359,1453-1460.
